肺癌雙免疫療法到底要用多久？
2026-04-16 15:31
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來源：愛愛醫(yī)
作者：張建鑫
責任編輯：點滴管
[導讀] 2026年，我們對免疫治療的理解，已經不再停留在“用多久更有效”的初級階段。我們開始問另一個問題：有效的人，能不能用更少的治療，獲得同樣長的生存？
老張今年65歲，確診晚期肺鱗癌。醫(yī)生給他用了一種“雙免疫”方案——納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗。治療很順利。6個月后復查，肺部病灶明顯縮小，身體也沒有出現(xiàn)嚴重副作用。
老張挺高興，但馬上問了醫(yī)生一個讓他困惑已久的問題：“我這個藥，到底要用多久？”
醫(yī)生沒有立刻回答。這不是醫(yī)生知識不足，而是整個腫瘤學界對這個問題的答案，也才剛剛摸到邊。
從“用一輩子”到“用兩年”
免疫治療進入臨床的頭十年，大家默認的規(guī)則是：一直用，直到腫瘤進展，或者出現(xiàn)無法耐受的副作用。
這個規(guī)則聽起來很合理——有效就繼續(xù)，無效就停藥。但問題是，很多患者因為副作用根本用不了多久，卻依然活得很長。還有些患者明明用滿了兩年，停藥后腫瘤依然穩(wěn)定[1]。
于是研究者開始懷疑：對于免疫治療有效的患者，真的需要持續(xù)給藥嗎？2018年，一項針對二線免疫治療的研究（CheckMate 153）發(fā)現(xiàn)，用滿一年的患者比用兩年就停藥的患者生存期更短[2]。這似乎在說“用得久更好”。
但2023年，法國一項覆蓋4萬多名患者的真實世界研究又發(fā)現(xiàn)：用滿兩年繼續(xù)用藥的患者，和滿兩年停藥的患者，生存期沒有差別[3]。到底該信誰？
DICIPLE：一個“未完成”的試驗，給出了“已完成”的答案
2026年發(fā)表的法國IFCT-1701“DICIPLE”試驗，是第一個專門針對“雙免疫治療到底要持續(xù)多久”設計的隨機對照研究[4]。
它的設計非常聰明：
第一步，所有患者先用納武利尤單抗+伊匹木單抗治療6個月。
第二步，只有那些6個月時腫瘤得到控制、且沒有嚴重副作用的“優(yōu)勝者”，才進入隨機分組。
第三步，一半患者繼續(xù)用藥直到進展，另一半患者徹底停藥、密切觀察——如果將來進展了，再重新用回原方案。
這個設計本身就傳遞了一個重要信號：不是所有人都需要長期治療，只有那些“6個月還沒輸”的人，才有資格討論減量。
遺憾的是，2021年試驗被迫提前終止——不是因為療效問題，而是這個雙免疫組合未在歐洲申請上市，醫(yī)生即使證明它有效，也沒法給患者開處方。原本計劃入組近900人，最終只有71人成功進入隨機分組。樣本量嚴重不足。
研究者自己都說：這個試驗已經沒有統(tǒng)計學效力去證明“非劣效”了。但他們沒有放棄。這71名患者被繼續(xù)隨訪了4年。4年后，答案浮出水面。
停藥組，不僅沒輸，還贏了生活質量
4年隨訪的數(shù)據(jù)，清清楚楚地寫在論文里：
1.生存期：繼續(xù)用藥組中位總生存期55.5個月，停藥組尚未達到。死亡風險比0.50——不是“等效”，是停藥組甚至活得更長的趨勢。
2.副作用：繼續(xù)用藥組3級以上嚴重不良反應發(fā)生率54.3%，停藥組23.5%。免疫相關嚴重副作用，繼續(xù)用藥組28.6%，停藥組8.8%。
3.生活質量：繼續(xù)用藥組生活質量明顯惡化的中位時間是15.5個月，停藥組尚未達到，惡化風險降低64%。
4.再挑戰(zhàn)：停藥組中有12人在進展后重新用回雙免疫，10人再次獲得疾病控制。也就是說，停藥并沒有讓腫瘤“耐藥”，免疫系統(tǒng)依然有效。
這是一組非常清晰的信號：對于6個月有效的患者，繼續(xù)用藥并沒有帶來生存獲益，卻實實在在地帶來了更多的副作用和生活質量下降。
為什么停藥反而可能更好？
這聽起來反直覺，但免疫治療和化療的根本區(qū)別就在于此。化療是直接毒殺快速分裂的細胞，停藥后腫瘤馬上反彈，必須持續(xù)壓制。免疫治療不是直接殺癌細胞，而是喚醒免疫系統(tǒng)[5]。一旦免疫T細胞被激活、記住了腫瘤的特征，即使撤掉藥物，記憶T細胞依然在體內巡邏。
這就是免疫治療的“長尾效應”。DICIPLE試驗證明：這個長尾，不需要每年花費數(shù)十萬、每月往返醫(yī)院來維持。對于那些6個月時腫瘤已經被控制住的患者，繼續(xù)用藥可能不是“鞏固”，而是過度治療。
誰適合停藥？誰能“安全著陸”？
當然，不是所有人都適合6個月停藥。DICIPLE試驗入組的患者，本身就是“篩選后的幸存者”——他們在6個月誘導期沒有進展、沒有嚴重毒性。這是一群預后較好的優(yōu)勢人群。
研究還發(fā)現(xiàn)，腫瘤組織中CD103+組織駐留記憶T細胞高表達的患者，生存期顯著更長。這些“常駐衛(wèi)兵”即使沒有藥物支援，也能繼續(xù)堅守陣地。
相比之下，PD-L1表達水平在這個小樣本分析中未能預測療效。這說明：動態(tài)的生物標志物——比如“6個月時有沒有控制住”——可能比靜態(tài)的基線指標更重要。
給患者和家屬的三個實用建議
第一，如果雙免疫治療6個月后腫瘤控制良好、身體沒有嚴重副作用，主動和醫(yī)生討論“停藥觀察”是合理的選擇。這不是“放棄治療”，而是“完成一個階段治療”。繼續(xù)用藥的獲益不明確，但毒性是明確的。
第二，停藥不等于不管。 DICIPLE方案要求密切隨訪——每2-3個月復查CT，一旦進展立即重新用藥。這不是“裸奔”，是有預案的主動管理。
第三，生活質量應該成為治療決策的核心考量。 生存期延長2個月，代價是半年到一年的慢性疲勞、關節(jié)痛、內分泌紊亂——這筆賬，患者有權自己算。
總結：學會剎車，是更高級的駕駛
2026年，我們對免疫治療的理解，已經不再停留在“用多久更有效”的初級階段。我們開始問另一個問題：有效的人，能不能用更少的治療，獲得同樣長的生存？
DICIPLE試驗因為商業(yè)原因提前終止，沒能給出“統(tǒng)計學上的最終結論”。但它用4年的隨訪數(shù)據(jù)，給出了臨床上的明確方向：對于6個月有效的晚期肺癌患者，雙免疫治療可以安全地踩下剎車。這不是“省錢方案”，不是“妥協(xié)方案”，而是基于免疫生物學原理的精準決策。
老張后來選擇了停藥。他每3個月復查一次，繼續(xù)接送孫子上下學，繼續(xù)和老伙計們下象棋。一年后復查，他的肺癌依然穩(wěn)定。
他問醫(yī)生：“我當時選對了嗎？”
醫(yī)生說：“數(shù)據(jù)告訴我們，選對了?！?/span>
他不需要知道什么是CD103、什么是風險比。他只需要知道：有時候，停下來，比一直跑更需要智慧，也更接近治愈的本質。
參考文獻
[1] Endo S, Imai H, Mouri A, Tsukamoto K, Masaki K, Hashimoto K, Miura Y, Shiono A, Yamaguchi O, Nakagawa J, Kaira K, Kobayashi K and Kagamu H. Efficacy and safety of first-line nivolumab plus ipilimumab treatment in elderly patients (aged?≥?75 years) with non-small cell lung cancer. J Cancer Res Clin Oncol 2025; 151: 43.
[2] Hakozaki T, Tanaka K, Shiraishi Y, Sekino Y, Mitome N, Okuma Y, Aiba T, Utsumi T, Tanizaki J, Azuma K, Hara S, Morita R, Niho S, Yokoyama T, Toyozawa R, Horinouchi H, Okamoto I, Hosomi Y and Ohe Y. Gut Microbiota in Advanced NSCLC Receiving Chemoimmunotherapy: An Ancillary Biomarker Study From the Phase III Trial JCOG2007 (NIPPON). J Thorac Oncol 2025; 20: 912-927.
[3] Hashimoto K, Kaira K, Mouri A, Shiono A, Miura Y, Yamaguchi O, Imai H, Kagamu H and Kuji I. Metabolic tumor volume on (18)F-FDG uptake as a negative predictor after ipilimumab plus nivolumab in advanced non-small cell lung cancer. Transl Lung Cancer Res 2025; 14: 1242-1253.
[4] Kurata Y, Mouri A, Imai H, Endo S, Tsukamoto K, Masaki K, Hashimoto K, Miura Y, Shiono A, Yamaguchi O, Nakagawa J, Kaira K, Kobayashi K and Kagamu H. Efficacy and Safety of First-Line Nivolumab Plus Ipilimumab in Patients with Postoperative Recurrent and Inoperable Non-Small Cell Lung Cancer: A Real-World Retrospective Observational Study. Medicina (Kaunas) 2025; 61:
[5] Léna H, Greillier L, Cropet C, Bylicki O, Monnet I, Audigier-Valette C, Falchero L, Vergnenègre A, Demontrond P, Geier M, Guisier F, Hominal S, Locher C, Corre R, Chouaid C and Ricordel C. Nivolumab plus ipilimumab versus carboplatin-based doublet as first-line treatment for patients with advanced non-small-cell lung cancer aged ≥70 years or with an ECOG performance status of 2 (GFPC 08-2015 ENERGY): a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet Respir Med 2025; 13: 141-152.
老張挺高興，但馬上問了醫(yī)生一個讓他困惑已久的問題：“我這個藥，到底要用多久？”
醫(yī)生沒有立刻回答。這不是醫(yī)生知識不足，而是整個腫瘤學界對這個問題的答案，也才剛剛摸到邊。
從“用一輩子”到“用兩年”
免疫治療進入臨床的頭十年，大家默認的規(guī)則是：一直用，直到腫瘤進展，或者出現(xiàn)無法耐受的副作用。
這個規(guī)則聽起來很合理——有效就繼續(xù)，無效就停藥。但問題是，很多患者因為副作用根本用不了多久，卻依然活得很長。還有些患者明明用滿了兩年，停藥后腫瘤依然穩(wěn)定[1]。
于是研究者開始懷疑：對于免疫治療有效的患者，真的需要持續(xù)給藥嗎？2018年，一項針對二線免疫治療的研究（CheckMate 153）發(fā)現(xiàn)，用滿一年的患者比用兩年就停藥的患者生存期更短[2]。這似乎在說“用得久更好”。
但2023年，法國一項覆蓋4萬多名患者的真實世界研究又發(fā)現(xiàn)：用滿兩年繼續(xù)用藥的患者，和滿兩年停藥的患者，生存期沒有差別[3]。到底該信誰？
DICIPLE：一個“未完成”的試驗，給出了“已完成”的答案
2026年發(fā)表的法國IFCT-1701“DICIPLE”試驗，是第一個專門針對“雙免疫治療到底要持續(xù)多久”設計的隨機對照研究[4]。
它的設計非常聰明：
第一步，所有患者先用納武利尤單抗+伊匹木單抗治療6個月。
第二步，只有那些6個月時腫瘤得到控制、且沒有嚴重副作用的“優(yōu)勝者”，才進入隨機分組。
第三步，一半患者繼續(xù)用藥直到進展，另一半患者徹底停藥、密切觀察——如果將來進展了，再重新用回原方案。
這個設計本身就傳遞了一個重要信號：不是所有人都需要長期治療，只有那些“6個月還沒輸”的人，才有資格討論減量。
遺憾的是，2021年試驗被迫提前終止——不是因為療效問題，而是這個雙免疫組合未在歐洲申請上市，醫(yī)生即使證明它有效，也沒法給患者開處方。原本計劃入組近900人，最終只有71人成功進入隨機分組。樣本量嚴重不足。
研究者自己都說：這個試驗已經沒有統(tǒng)計學效力去證明“非劣效”了。但他們沒有放棄。這71名患者被繼續(xù)隨訪了4年。4年后，答案浮出水面。
停藥組，不僅沒輸，還贏了生活質量
4年隨訪的數(shù)據(jù)，清清楚楚地寫在論文里：
1.生存期：繼續(xù)用藥組中位總生存期55.5個月，停藥組尚未達到。死亡風險比0.50——不是“等效”，是停藥組甚至活得更長的趨勢。
2.副作用：繼續(xù)用藥組3級以上嚴重不良反應發(fā)生率54.3%，停藥組23.5%。免疫相關嚴重副作用，繼續(xù)用藥組28.6%，停藥組8.8%。
3.生活質量：繼續(xù)用藥組生活質量明顯惡化的中位時間是15.5個月，停藥組尚未達到，惡化風險降低64%。
4.再挑戰(zhàn)：停藥組中有12人在進展后重新用回雙免疫，10人再次獲得疾病控制。也就是說，停藥并沒有讓腫瘤“耐藥”，免疫系統(tǒng)依然有效。
這是一組非常清晰的信號：對于6個月有效的患者，繼續(xù)用藥并沒有帶來生存獲益，卻實實在在地帶來了更多的副作用和生活質量下降。
為什么停藥反而可能更好？
這聽起來反直覺，但免疫治療和化療的根本區(qū)別就在于此。化療是直接毒殺快速分裂的細胞，停藥后腫瘤馬上反彈，必須持續(xù)壓制。免疫治療不是直接殺癌細胞，而是喚醒免疫系統(tǒng)[5]。一旦免疫T細胞被激活、記住了腫瘤的特征，即使撤掉藥物，記憶T細胞依然在體內巡邏。
這就是免疫治療的“長尾效應”。DICIPLE試驗證明：這個長尾，不需要每年花費數(shù)十萬、每月往返醫(yī)院來維持。對于那些6個月時腫瘤已經被控制住的患者，繼續(xù)用藥可能不是“鞏固”，而是過度治療。
誰適合停藥？誰能“安全著陸”？
當然，不是所有人都適合6個月停藥。DICIPLE試驗入組的患者，本身就是“篩選后的幸存者”——他們在6個月誘導期沒有進展、沒有嚴重毒性。這是一群預后較好的優(yōu)勢人群。
研究還發(fā)現(xiàn)，腫瘤組織中CD103+組織駐留記憶T細胞高表達的患者，生存期顯著更長。這些“常駐衛(wèi)兵”即使沒有藥物支援，也能繼續(xù)堅守陣地。
相比之下，PD-L1表達水平在這個小樣本分析中未能預測療效。這說明：動態(tài)的生物標志物——比如“6個月時有沒有控制住”——可能比靜態(tài)的基線指標更重要。
給患者和家屬的三個實用建議
第一，如果雙免疫治療6個月后腫瘤控制良好、身體沒有嚴重副作用，主動和醫(yī)生討論“停藥觀察”是合理的選擇。這不是“放棄治療”，而是“完成一個階段治療”。繼續(xù)用藥的獲益不明確，但毒性是明確的。
第二，停藥不等于不管。 DICIPLE方案要求密切隨訪——每2-3個月復查CT，一旦進展立即重新用藥。這不是“裸奔”，是有預案的主動管理。
第三，生活質量應該成為治療決策的核心考量。 生存期延長2個月，代價是半年到一年的慢性疲勞、關節(jié)痛、內分泌紊亂——這筆賬，患者有權自己算。
總結：學會剎車，是更高級的駕駛
2026年，我們對免疫治療的理解，已經不再停留在“用多久更有效”的初級階段。我們開始問另一個問題：有效的人，能不能用更少的治療，獲得同樣長的生存？
DICIPLE試驗因為商業(yè)原因提前終止，沒能給出“統(tǒng)計學上的最終結論”。但它用4年的隨訪數(shù)據(jù)，給出了臨床上的明確方向：對于6個月有效的晚期肺癌患者，雙免疫治療可以安全地踩下剎車。這不是“省錢方案”，不是“妥協(xié)方案”，而是基于免疫生物學原理的精準決策。
老張后來選擇了停藥。他每3個月復查一次，繼續(xù)接送孫子上下學，繼續(xù)和老伙計們下象棋。一年后復查，他的肺癌依然穩(wěn)定。
他問醫(yī)生：“我當時選對了嗎？”
醫(yī)生說：“數(shù)據(jù)告訴我們，選對了?！?/span>
他不需要知道什么是CD103、什么是風險比。他只需要知道：有時候，停下來，比一直跑更需要智慧，也更接近治愈的本質。
參考文獻
[1] Endo S, Imai H, Mouri A, Tsukamoto K, Masaki K, Hashimoto K, Miura Y, Shiono A, Yamaguchi O, Nakagawa J, Kaira K, Kobayashi K and Kagamu H. Efficacy and safety of first-line nivolumab plus ipilimumab treatment in elderly patients (aged?≥?75 years) with non-small cell lung cancer. J Cancer Res Clin Oncol 2025; 151: 43.
[2] Hakozaki T, Tanaka K, Shiraishi Y, Sekino Y, Mitome N, Okuma Y, Aiba T, Utsumi T, Tanizaki J, Azuma K, Hara S, Morita R, Niho S, Yokoyama T, Toyozawa R, Horinouchi H, Okamoto I, Hosomi Y and Ohe Y. Gut Microbiota in Advanced NSCLC Receiving Chemoimmunotherapy: An Ancillary Biomarker Study From the Phase III Trial JCOG2007 (NIPPON). J Thorac Oncol 2025; 20: 912-927.
[3] Hashimoto K, Kaira K, Mouri A, Shiono A, Miura Y, Yamaguchi O, Imai H, Kagamu H and Kuji I. Metabolic tumor volume on (18)F-FDG uptake as a negative predictor after ipilimumab plus nivolumab in advanced non-small cell lung cancer. Transl Lung Cancer Res 2025; 14: 1242-1253.
[4] Kurata Y, Mouri A, Imai H, Endo S, Tsukamoto K, Masaki K, Hashimoto K, Miura Y, Shiono A, Yamaguchi O, Nakagawa J, Kaira K, Kobayashi K and Kagamu H. Efficacy and Safety of First-Line Nivolumab Plus Ipilimumab in Patients with Postoperative Recurrent and Inoperable Non-Small Cell Lung Cancer: A Real-World Retrospective Observational Study. Medicina (Kaunas) 2025; 61:
[5] Léna H, Greillier L, Cropet C, Bylicki O, Monnet I, Audigier-Valette C, Falchero L, Vergnenègre A, Demontrond P, Geier M, Guisier F, Hominal S, Locher C, Corre R, Chouaid C and Ricordel C. Nivolumab plus ipilimumab versus carboplatin-based doublet as first-line treatment for patients with advanced non-small-cell lung cancer aged ≥70 years or with an ECOG performance status of 2 (GFPC 08-2015 ENERGY): a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet Respir Med 2025; 13: 141-152.
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