神經內分泌癌治療的破曉之光
2026-03-17 16:35
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來源：愛愛醫(yī)
作者：張建鑫
責任編輯：點滴管
[導讀] 在癌癥治療的戰(zhàn)場上，神經內分泌癌（NEC）一直是一塊難啃的“硬骨頭”。這類腫瘤，包括小細胞肺癌（SCLC）、肺大細胞神經內分泌癌（LCNEC-L）以及發(fā)生在肺外各處的神經內分泌癌，往往侵襲性強、預后差[1]。特別是當標準化療和免疫療法失效后，患者常陷入“無藥可用”的困境。
在癌癥治療的戰(zhàn)場上，神經內分泌癌（NEC）一直是一塊難啃的“硬骨頭”。這類腫瘤，包括小細胞肺癌（SCLC）、肺大細胞神經內分泌癌（LCNEC-L）以及發(fā)生在肺外各處的神經內分泌癌，往往侵襲性強、預后差[1]。特別是當標準化療和免疫療法失效后，患者常陷入“無藥可用”的困境。
然而，近期一項名為obrixtamig的新藥早期臨床試驗，為這片黯淡的天空帶來了一縷令人振奮的曙光[2]。它代表著一類全新的武器——靶向DLL3的T細胞銜接器，正叩響神經內分泌癌治療新選擇的大門[3]。
為何瞄準DLL3？——發(fā)現腫瘤的“專屬徽章”
任何精準治療的成功，首先依賴于找到一個理想的“靶點”?？茖W家們發(fā)現，一種名為 Delta樣配體3（DLL3） 的蛋白，在正常組織中幾乎不露蹤影，卻在高達70%-80%的神經內分泌癌腫瘤細胞表面“耀武揚威”[4]。這種高度特異性的表達模式，使得DLL3如同腫瘤細胞的“專屬徽章”，成為區(qū)分敵我的絕佳標識，也讓它成為了一個極具吸引力的治療靶標。
“智能導航導彈”——T細胞銜接器如何工作？
Obrixtamig這類藥物屬于T細胞銜接器（TCE）[2]。您可以把它想象成一種“智能導航導彈”或“雙面膠”。它的一端精準地識別并抓住腫瘤細胞上的DLL3“徽章”，另一端則牢牢結合在人體自身免疫主力軍——T細胞的表面。
通過這種巧妙的連接，Obrixtamig能將原本可能對腫瘤“視而不見”的T細胞，直接“空投”并激活在腫瘤細胞身邊，從而高效啟動對癌細胞的殺傷。這種策略不依賴于患者先天的免疫系統(tǒng)狀態(tài)，而是主動“調兵遣將”，屬于一種新型的免疫療法。
早期臨床數據——展現切實的希望
近期發(fā)表的Ib期臨床試驗結果，為我們初步揭示了這種新武器的威力：
1.廣譜有效性：在168例經過多重治療、DLL3陽性的晚期患者（包括SCLC、LCNEC-L和其他神經內分泌癌）中，Obrixtamig的總體現有效率（ORR）為23%，中位緩解持續(xù)時間長達8.5個月。對于后線治療選擇極少的患者群體，這是一個積極的信號。
2.驚人的亞組療效：尤其令人矚目的是，在 LCNEC-L 這個目前缺乏有效靶向藥物的亞組中（雖然樣本僅10人），觀察到了高達 70% 的有效率！這無疑是該研究中最亮眼的數據之一。
3.可控的安全性：最主要的不良反應是細胞因子釋放綜合征（CRS，可理解為免疫系統(tǒng)過度激活引起的炎癥反應），但絕大多數程度較輕、可控可逆，且多發(fā)生在治療初期。通過調整給藥方式（如采用從低劑量開始的“階梯遞增”方案），可以更好地管理這一風險。
從“有效”到“更精準”——科學界的深度思考
優(yōu)異的初步數據令人興奮，但嚴謹的科學家們思考得更遠。隨后，學界提出了一項關鍵質疑：我們是否滿足于將DLL3簡單地視為“有”或“無”的開關？DLL3表達的高低，會不會是決定療效更好的“刻度尺”？
這一追問切中了精準醫(yī)療的核心。研究者團隊在回應中透露，探索性分析已發(fā)現端倪：在肺外神經內分泌癌患者中，DLL3高表達者的有效率（40%）遠超低表達者（3%）[5]。這強烈提示，未來治療可能需要對DLL3進行量化分級，以篩選出最可能受益的患者。
同時，針對LCNEC-L亞組驚人的70%有效率，學者們推測，這可能與該小樣本中恰好富含了DLL3高表達或具有特定分子亞型（如“SCLC樣”特征）的患者有關。這預示著，未來的臨床實踐可能需要結合 DLL3表達水平與分子分型，來繪制更精確的“獲益地圖”，避免無效治療。
未來展望——通向精準治療的新階梯
Obrixtamig的早期成功，標志著靶向DLL3的T細胞療法完成了從概念到臨床驗證的關鍵一躍。它證實了這一策略在難治性神經內分泌癌中的可行性與潛力。
目前，更多大型的II期乃至III期臨床試驗正在進行中，旨在進一步確認療效，并探索其與化療、免疫療法等聯(lián)合使用的效果。與此同時，如何優(yōu)化DLL3檢測方法、界定最佳的“高表達”閾值、并開發(fā)出標準的伴隨診斷試劑，將成為實現真正個體化治療的下一個攻關重點。
總結
總而言之，靶向DLL3的T細胞銜接器（以obrixtamig為代表），無疑為神經內分泌癌患者，尤其是后線治療陷入困境的患者，提供了一個充滿希望的新選擇。它不僅僅是一種新藥，更代表了一種全新的、精準的免疫治療思路。盡管從“有效”到“對誰最有效”的路徑仍需更多數據鋪就，但曙光已現，破曉可期。它正指引著我們，邁向神經內分泌癌精準治療的新時代。
參考文獻
[1] Panzuto F, Ramage J, Pritchard DM, van Velthuysen MF, Schrader J, Begum N, Sundin A, Falconi M and O'Toole D. European Neuroendocrine Tumor Society (ENETS) 2023 guidance paper for gastroduodenal neuroendocrine tumours (NETs) G1-G3. J Neuroendocrinol 2023; 35: e13306.
[2] Rekhtman N. Lung neuroendocrine neoplasms: recent progress and persistent challenges. Mod Pathol 2022; 35: 36-50.
[3] Wang Z, Liu C, Zheng S, Yao Y, Wang S, Wang X, Yin E, Zeng Q, Zhang C, Zhang G, Tang W, Zheng B, Xue L, Wang Z, Feng X, Wang Y, Ying J, Xue Q, Sun N and He J. Molecular subtypes of neuroendocrine carcinomas: A cross-tissue classification framework based on five transcriptional regulators. Cancer Cell 2024; 42: 1106-1125.e1108.
[4] Wermke M, Felip E, Gambardella V, Kuboki Y, Morgensztern D, Hamed ZO, Liu M, Studeny M and Owonikoko TK. Phase I trial of the DLL3/CD3 bispecific T-cell engager BI 764532 in DLL3-positive small-cell lung cancer and neuroendocrine carcinomas. Future Oncol 2022; 18: 2639-2649.
[5] Wermke M, Gambardella V, Kuboki Y, Felip E, Sanmamed MF, Alese OB, Sayehli CM, Arriola E, Wolf J, Villaruz LC, Bertulis J, Studeny M, Bouzaggou M, Fang X and Morgensztern D. Phase I Dose-Escalation Results for the Delta-Like Ligand 3/CD3 IgG-Like T-Cell Engager Obrixtamig (BI 764532) in Patients With Delta-Like Ligand 3+ Small Cell Lung Cancer or Neuroendocrine Carcinomas. J Clin Oncol 2025; 43: 3021-3031.
然而，近期一項名為obrixtamig的新藥早期臨床試驗，為這片黯淡的天空帶來了一縷令人振奮的曙光[2]。它代表著一類全新的武器——靶向DLL3的T細胞銜接器，正叩響神經內分泌癌治療新選擇的大門[3]。
為何瞄準DLL3？——發(fā)現腫瘤的“專屬徽章”
任何精準治療的成功，首先依賴于找到一個理想的“靶點”?？茖W家們發(fā)現，一種名為 Delta樣配體3（DLL3） 的蛋白，在正常組織中幾乎不露蹤影，卻在高達70%-80%的神經內分泌癌腫瘤細胞表面“耀武揚威”[4]。這種高度特異性的表達模式，使得DLL3如同腫瘤細胞的“專屬徽章”，成為區(qū)分敵我的絕佳標識，也讓它成為了一個極具吸引力的治療靶標。
“智能導航導彈”——T細胞銜接器如何工作？
Obrixtamig這類藥物屬于T細胞銜接器（TCE）[2]。您可以把它想象成一種“智能導航導彈”或“雙面膠”。它的一端精準地識別并抓住腫瘤細胞上的DLL3“徽章”，另一端則牢牢結合在人體自身免疫主力軍——T細胞的表面。
通過這種巧妙的連接，Obrixtamig能將原本可能對腫瘤“視而不見”的T細胞，直接“空投”并激活在腫瘤細胞身邊，從而高效啟動對癌細胞的殺傷。這種策略不依賴于患者先天的免疫系統(tǒng)狀態(tài)，而是主動“調兵遣將”，屬于一種新型的免疫療法。
早期臨床數據——展現切實的希望
近期發(fā)表的Ib期臨床試驗結果，為我們初步揭示了這種新武器的威力：
1.廣譜有效性：在168例經過多重治療、DLL3陽性的晚期患者（包括SCLC、LCNEC-L和其他神經內分泌癌）中，Obrixtamig的總體現有效率（ORR）為23%，中位緩解持續(xù)時間長達8.5個月。對于后線治療選擇極少的患者群體，這是一個積極的信號。
2.驚人的亞組療效：尤其令人矚目的是，在 LCNEC-L 這個目前缺乏有效靶向藥物的亞組中（雖然樣本僅10人），觀察到了高達 70% 的有效率！這無疑是該研究中最亮眼的數據之一。
3.可控的安全性：最主要的不良反應是細胞因子釋放綜合征（CRS，可理解為免疫系統(tǒng)過度激活引起的炎癥反應），但絕大多數程度較輕、可控可逆，且多發(fā)生在治療初期。通過調整給藥方式（如采用從低劑量開始的“階梯遞增”方案），可以更好地管理這一風險。
從“有效”到“更精準”——科學界的深度思考
優(yōu)異的初步數據令人興奮，但嚴謹的科學家們思考得更遠。隨后，學界提出了一項關鍵質疑：我們是否滿足于將DLL3簡單地視為“有”或“無”的開關？DLL3表達的高低，會不會是決定療效更好的“刻度尺”？
這一追問切中了精準醫(yī)療的核心。研究者團隊在回應中透露，探索性分析已發(fā)現端倪：在肺外神經內分泌癌患者中，DLL3高表達者的有效率（40%）遠超低表達者（3%）[5]。這強烈提示，未來治療可能需要對DLL3進行量化分級，以篩選出最可能受益的患者。
同時，針對LCNEC-L亞組驚人的70%有效率，學者們推測，這可能與該小樣本中恰好富含了DLL3高表達或具有特定分子亞型（如“SCLC樣”特征）的患者有關。這預示著，未來的臨床實踐可能需要結合 DLL3表達水平與分子分型，來繪制更精確的“獲益地圖”，避免無效治療。
未來展望——通向精準治療的新階梯
Obrixtamig的早期成功，標志著靶向DLL3的T細胞療法完成了從概念到臨床驗證的關鍵一躍。它證實了這一策略在難治性神經內分泌癌中的可行性與潛力。
目前，更多大型的II期乃至III期臨床試驗正在進行中，旨在進一步確認療效，并探索其與化療、免疫療法等聯(lián)合使用的效果。與此同時，如何優(yōu)化DLL3檢測方法、界定最佳的“高表達”閾值、并開發(fā)出標準的伴隨診斷試劑，將成為實現真正個體化治療的下一個攻關重點。
總結
總而言之，靶向DLL3的T細胞銜接器（以obrixtamig為代表），無疑為神經內分泌癌患者，尤其是后線治療陷入困境的患者，提供了一個充滿希望的新選擇。它不僅僅是一種新藥，更代表了一種全新的、精準的免疫治療思路。盡管從“有效”到“對誰最有效”的路徑仍需更多數據鋪就，但曙光已現，破曉可期。它正指引著我們，邁向神經內分泌癌精準治療的新時代。
參考文獻
[1] Panzuto F, Ramage J, Pritchard DM, van Velthuysen MF, Schrader J, Begum N, Sundin A, Falconi M and O'Toole D. European Neuroendocrine Tumor Society (ENETS) 2023 guidance paper for gastroduodenal neuroendocrine tumours (NETs) G1-G3. J Neuroendocrinol 2023; 35: e13306.
[2] Rekhtman N. Lung neuroendocrine neoplasms: recent progress and persistent challenges. Mod Pathol 2022; 35: 36-50.
[3] Wang Z, Liu C, Zheng S, Yao Y, Wang S, Wang X, Yin E, Zeng Q, Zhang C, Zhang G, Tang W, Zheng B, Xue L, Wang Z, Feng X, Wang Y, Ying J, Xue Q, Sun N and He J. Molecular subtypes of neuroendocrine carcinomas: A cross-tissue classification framework based on five transcriptional regulators. Cancer Cell 2024; 42: 1106-1125.e1108.
[4] Wermke M, Felip E, Gambardella V, Kuboki Y, Morgensztern D, Hamed ZO, Liu M, Studeny M and Owonikoko TK. Phase I trial of the DLL3/CD3 bispecific T-cell engager BI 764532 in DLL3-positive small-cell lung cancer and neuroendocrine carcinomas. Future Oncol 2022; 18: 2639-2649.
[5] Wermke M, Gambardella V, Kuboki Y, Felip E, Sanmamed MF, Alese OB, Sayehli CM, Arriola E, Wolf J, Villaruz LC, Bertulis J, Studeny M, Bouzaggou M, Fang X and Morgensztern D. Phase I Dose-Escalation Results for the Delta-Like Ligand 3/CD3 IgG-Like T-Cell Engager Obrixtamig (BI 764532) in Patients With Delta-Like Ligand 3+ Small Cell Lung Cancer or Neuroendocrine Carcinomas. J Clin Oncol 2025; 43: 3021-3031.
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