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近年來，免疫治療徹底改變了晚期非小細(xì)胞肺癌的治療格局。其中，PD-1/PD-L1抑制劑如帕博利珠單抗（俗稱“K藥”）、納武利尤單抗（俗稱“O藥”）等_[1]，已成為許多患者的一線選擇。然而，除了這些“單免疫”治療，還有一種“雙重免疫”策略，即同時(shí)使用PD-1/PD-L1抑制劑和另一種免疫藥物—CTLA-4抑制劑_[2]。

那么，面對(duì)這兩種選擇，患者和醫(yī)生應(yīng)該如何決策？是“強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合”更好，還是“單刀直入”更佳？2025年發(fā)表于《柳葉刀·腫瘤學(xué)》的一項(xiàng)大型研究為我們提供了重要的答案。

免疫治療的“單打”與“雙打”

我們可以把免疫系統(tǒng)想象成身體的“警察”，而癌細(xì)胞則是“偽裝高手”，通過表達(dá)PD-L1等分子，欺騙免疫細(xì)胞，逃避追殺。

單一免疫治療：使用PD-1/PD-L1抑制劑，相當(dāng)于解除癌細(xì)胞對(duì)免疫細(xì)胞的“催眠”，讓“警察”重新識(shí)別并攻擊“壞人”。

雙重免疫治療：在此基礎(chǔ)上，再加入CTLA-4抑制劑。CTLA-4抑制劑的作用更像是在免疫細(xì)胞的“練兵場(chǎng)”上踩下油門，加速并活化更多的免疫T細(xì)胞，尤其是CD4+ T細(xì)胞，讓“警察”不僅被喚醒，而且“兵力大增、火力全開”。

理論上，“雙打”應(yīng)該比“單打”更強(qiáng)。但現(xiàn)實(shí)中，雙重免疫治療也會(huì)帶來更顯著的副作用，且并非對(duì)所有患者都更有效。因此，核心問題在于：誰更適合“雙打”？

重磅研究：整體效果相當(dāng)，但兩類人群顯著獲益

這項(xiàng)納入近3000名患者的大型分析發(fā)現(xiàn)，從全體患者來看，雙重免疫治療和單一免疫治療的中位總生存期沒有顯著差別（約16個(gè)月左右）_[3]。也就是說，盲目地為所有患者選擇“雙打”并不能帶來額外收益。

然而，研究在兩類特定人群中發(fā)現(xiàn)了關(guān)鍵差異：

1. PD-L1表達(dá)<1%的“冷腫瘤”患者

PD-L1表達(dá)水平是預(yù)測(cè)免疫治療效果的重要指標(biāo)。表達(dá)低于1%的腫瘤常被稱為“免疫冷腫瘤”，意味著腫瘤微環(huán)境中免疫細(xì)胞浸潤(rùn)很少，對(duì)單一免疫治療反應(yīng)通常不佳。

研究發(fā)現(xiàn)：對(duì)于這類患者，雙重免疫治療將中位生存期從14.5個(gè)月延長(zhǎng)至15.5個(gè)月。

更關(guān)鍵的是：5年生存率幾乎翻倍：雙重免疫組為16.6%，而單一免疫組僅為9.3%。

結(jié)論：對(duì)于PD-L1低表達(dá)的患者，雙重免疫治療能顯著提高長(zhǎng)期生存的機(jī)會(huì)，是更優(yōu)的選擇。

2.攜帶STK11基因突變的患者

STK11（又稱LKB1）是一種抑癌基因_[4]，其突變?cè)诜伟┲休^為常見，且通常與較差的預(yù)后和對(duì)免疫治療的耐藥相關(guān)。

研究顯示，對(duì)于STK11突變患者，雙重免疫治療將中位生存期從7.8個(gè)月大幅提升至13.9個(gè)月，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了33%。

其原理可能是CTLA-4抑制劑能夠改變腫瘤內(nèi)部的免疫環(huán)境，激活特定的免疫細(xì)胞，從而克服由STK11突變導(dǎo)致的免疫抵抗。

結(jié)論：STK11突變是選擇雙重免疫治療的一個(gè)強(qiáng)有力的“信號(hào)”。

哪些情況“單打”就夠了？

研究同樣指出，對(duì)于PD-L1表達(dá)≥1% 的患者，尤其是表達(dá)水平很高的患者，以及STK11基因未突變的患者，單一免疫治療（有時(shí)聯(lián)合化療）的療效與雙重免疫相當(dāng)_[5]，且毒性更小，因此仍然是標(biāo)準(zhǔn)且理想的選擇。

此外，腫瘤的病理類型（鱗癌或非鱗癌）和KRAS基因是否突變，在本研究中并未顯示出對(duì)選擇雙重或單一免疫治療有指導(dǎo)意義。

給患者的啟示：邁向“精準(zhǔn)免疫”治療時(shí)代

這項(xiàng)研究傳遞的核心信息是：肺癌的免疫治療已經(jīng)進(jìn)入了 “生物標(biāo)志物指導(dǎo)的精準(zhǔn)時(shí)代”。

不再是“一刀切”：不能簡(jiǎn)單地認(rèn)為雙重免疫一定優(yōu)于單一免疫。

選擇依賴于精準(zhǔn)檢測(cè)：治療前，通過腫瘤組織樣本進(jìn)行PD-L1表達(dá)檢測(cè)和基因檢測(cè)（如STK11） 至關(guān)重要。這些結(jié)果是決定治療方案的關(guān)鍵依據(jù)。

平衡療效與副作用：雙重免疫的副作用通常更大，只有在明確可能獲益的人群中使用，才真正值得去承擔(dān)更高的風(fēng)險(xiǎn)。

總結(jié)

回到最初的問題：肺癌是選擇雙重免疫還是單一免疫？答案是：因人而異，因“標(biāo)”而異。

對(duì)于PD-L1低表達(dá)或攜帶STK11突變的晚期非小細(xì)胞肺癌患者，雙重免疫治療提供了顯著改善長(zhǎng)期生存的新希望。而對(duì)于其他患者，單一免疫治療仍然是高效且安全的標(biāo)準(zhǔn)選擇。

未來，隨著更多生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)，我們必將能為每一位肺癌患者繪制出更清晰的“免疫治療導(dǎo)航圖”，實(shí)現(xiàn)真正的個(gè)體化精準(zhǔn)治療。

參考文獻(xiàn)

[1] Cheng W, Kang K, Zhao A and Wu Y. Dual blockade immunotherapy targeting PD-1/PD-L1 and CTLA-4 in lung cancer. J Hematol Oncol 2024; 17: 54.

[2] Hua X, Xu Q, Wu R, et al. ALKBH5 promotes non-small cell lung cancer progression and susceptibility to anti-PD-L1 therapy by modulating interactions between tumor and macrophages. J Exp Clin Cancer Res 2024; 43: 164.

[3] Kobayashi T and Hakozaki T. Dual PD-1/PD-L1 and CTLA-4 inhibition strategies: tailoring immunotherapy for metastatic non-small cell lung cancer. Chin Clin Oncol 2024; 13: 58.

[4] Luan T, Hao J, Xie X,et al. Real-world single-center data analysis of dual immunotherapy in advanced NSCLC: Efficacy, survival, and adverse events. Hum Vaccin Immunother 2025; 21: 2542068.

[5] Skoulidis F, Araujo HA, Do MT, et al. CTLA4 blockade abrogates KEAP1/STK11-related resistance to PD-(L)1 inhibitors. Nature 2024; 635: 462-471.