空間分割放療在腫瘤中應用與挑戰(zhàn)
2025-10-28 14:47
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來源：愛愛醫(yī)
作者：張建鑫
責任編輯：點滴管
[導讀] 放射治療的終極目標是最大化腫瘤控制概率（TCP）的同時，最小化正常組織并發(fā)癥概率（NTCP）。為實現(xiàn)這一目標，技術發(fā)展始終圍繞著提高靶區(qū)劑量適形度和降低周圍正常組織受量，如調(diào)強放療（IMRT）、立體定向體部放療（SBRT）等均體現(xiàn)了這一思路。
1. 引言
放射治療的終極目標是最大化腫瘤控制概率（TCP）的同時，最小化正常組織并發(fā)癥概率（NTCP）。為實現(xiàn)這一目標，技術發(fā)展始終圍繞著提高靶區(qū)劑量適形度和降低周圍正常組織受量，如調(diào)強放療（IMRT）、立體定向體部放療（SBRT）等均體現(xiàn)了這一思路。然而，對于部分體積巨大、無法手術、對常規(guī)放療抗拒或位于關鍵器官旁的晚期腫瘤，傳統(tǒng)技術常因正常組織耐受劑量的限制而無法給予腫瘤根治性劑量，導致療效不佳。
在此背景下，空間分割放療（SFRT）作為一種“逆向思維”的策略，重新獲得關注。它故意在靶區(qū)內(nèi)制造極高的劑量梯度，形成“峰-谷”交替的劑量分布。盡管其物理劑量分布極不均勻，但大量臨床報告顯示，SFRT不僅能有效誘導大面積腫瘤的快速消退，為后續(xù)治療創(chuàng)造條件，其引發(fā)的遠隔效應和強大的正常組織保護能力更揭示了其背后復雜的放射生物學機制，遠非經(jīng)典線性二次（LQ）模型所能完全解釋。本文將對此進行深入探討。
2. SFRT的歷史與物理實現(xiàn)
SFRT的概念最早可追溯至20世紀初。1909年，法國放射學家Bernard提出了“交叉火力”（Crossfire）理論，并嘗試使用多孔篩板（即最早的“網(wǎng)格”）來治療深部腫瘤[1]。上世紀50-60年代，美國醫(yī)生J. L. Marks對其進行了系統(tǒng)化，開發(fā)了名為“網(wǎng)格放療”（GRID Therapy）的技術，使用由鉛塊或合金制成的網(wǎng)格擋塊，將射野分割為多個直徑約1cm的圓形或方形小野，通量因子通常為0.3-0.6，使得開孔處劑量為100%，而遮擋處劑量極低，從而形成劑量“峰”和“谷”[2]。
現(xiàn)代SFRT的實現(xiàn)方式更加多元化：
1. 傳統(tǒng)GRID放療： 使用物理網(wǎng)格擋塊，置于加速器托架上，通常采用單次高劑量（10-20 Gy）照射。
2. 3D GRID /虛擬GRID： 利用現(xiàn)代IMRT或VMAT技術，通過逆向優(yōu)化計劃，在靶區(qū)內(nèi)生成類似網(wǎng)格的高劑量球體或立方體，避免了物理擋塊的制作和劑量率問題，可實現(xiàn)多野非共面照射，劑量分布更優(yōu)[3]。
3. LATTICE放療（LRT）： GRID的3D演進形式。通過在腫瘤內(nèi)部三維空間內(nèi)人為定義多個（通常>15個）高劑量“頂點”（Vertex），每個頂點給予超高劑量（如10-25 Gy），而頂點之間的區(qū)域及腫瘤邊緣劑量急劇下降，形成“劑量雕刻”的效果[4]。
4. 微束放療（MBRT）： 主要應用于同步輻射光源，使用微米級寬度的平行束流，間隔數(shù)百微米進行照射，劑量梯度可達驚人的程度，是目前臨床前研究的熱點[5]。
3. SFRT的放射生物學機制
SFRT的卓越療效無法用傳統(tǒng)放射生物學理論完美解釋。目前認為其是多種機制共同作用的結(jié)果：
3.1 高劑量低劑量率效應（HDRE）與細胞殺傷 在每個高劑量“峰”區(qū)（即開孔處或頂點），單次劑量極高（可達15-20Gy），遠超常規(guī)分次劑量。此區(qū)域產(chǎn)生極強的直接細胞殺傷和不可修復的DNA雙鏈斷裂，導致克隆源性細胞大量死亡。同時，由于每個高劑量點體積很小，被大量低劑量正常組織包圍，其修復和再生能力得以保存，這是正常組織耐受性高的物理基礎。
3.2 輻射誘導的旁觀者效應（RIBE） 這是SFRT最核心的生物學機制之一。RIBE指受照細胞（特別是接受高劑量照射的細胞）通過旁分泌或細胞間通訊等方式，向未受照或低劑量受照的“旁觀”細胞發(fā)送信號，誘導后者產(chǎn)生類似的生物學反應，如基因組不穩(wěn)定性、細胞凋亡、分化停滯等[6]。SFRT創(chuàng)造的極端劑量不均勻性是觸發(fā)RIBE的理想條件。這些信號分子（如細胞因子、活性氧物種、一氧化氮等）可從高劑量區(qū)擴散至整個腫瘤，從而“放大”了輻射的殺傷效果。
3.3 遠隔效應與免疫激活 SFRT被認為是一種有效的原位疫苗。高劑量輻射導致大量腫瘤細胞發(fā)生免疫原性細胞死亡（ICD），釋放腫瘤相關抗原（TAA）、損傷相關分子模式（DAMPs）如ATP、HMGB1等，從而強烈激活抗原呈遞細胞（如樹突狀細胞DC）。DC吞噬抗原后遷移至淋巴結(jié)，激活腫瘤特異性T細胞，進而攻擊原發(fā)灶內(nèi)低劑量區(qū)的腫瘤細胞甚至遠處轉(zhuǎn)移灶，即產(chǎn)生遠隔效應[7]。SFRT與免疫檢查點抑制劑（如抗PD-1/PD-L1抗體）聯(lián)用，具有巨大的協(xié)同潛力。
3.4 血管效應與腫瘤微環(huán)境調(diào)控 SFRT對腫瘤血管的作用是雙相的。在高劑量“峰”區(qū)，微血管內(nèi)皮細胞遭受嚴重損傷，導致血管閉塞和腫瘤細胞繼發(fā)性死亡。而在低劑量“谷”區(qū)，低劑量輻射可能通過上調(diào)VEGF等因子促進血管正?；脱鞲纳?，緩解腫瘤缺氧，從而提高后續(xù)放療或化療的敏感性[8]。此外，SFRT還能調(diào)控腫瘤相關成纖維細胞和免疫細胞，改善免疫抑制性的腫瘤微環(huán)境（TME）。
4. 臨床證據(jù)與應用
SFRT主要用于晚期、體積巨大（通常>6cm）、常規(guī)治療手段有限的腫瘤。
4.1 軟組織肉瘤（STS） 巨大STS手術難度大，放療易導致皮膚和軟組織壞死。多項回顧性研究表明，采用單次15-20 Gy的GRID放療作為初始治療，可使90%以上的患者腫瘤顯著縮?。?gt;50%），疼痛迅速緩解，并且皮膚耐受性良好，為后續(xù)手術或常規(guī)分割放療創(chuàng)造了條件[9]。
4.2 頭頸部腫瘤 對于晚期、巨大的頭頸部癌，特別是伴有潰瘍、疼痛或氣道壓迫者，SFRT可作為有效的減癥治療和誘導治療。Mohiuddin等報道，GRID放療后聯(lián)合常規(guī)放療，其完全緩解率（CR）顯著高于單純常規(guī)放療組，且晚期毒性未增加[10]。
4.3 其他應用 在肺癌（巨大縱隔腫塊）、婦科腫瘤（晚期宮頸癌、外陰癌）、黑色素瘤和轉(zhuǎn)移瘤（如頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）中，SFRT也展示了良好的減瘤和減癥效果，提高了患者的生活質(zhì)量，并為綜合治療贏得了機會。
5. 結(jié)論
空間分割放療以其獨特的物理劑量分布，成功撬動了復雜的放射生物學開關，引發(fā)了強大的直接殺傷、旁觀者效應和全身免疫應答。它是對經(jīng)典放射生物學原理的重要補充和挑戰(zhàn)。對于經(jīng)過選擇的晚期巨大腫瘤患者，SFRT是一種極具價值的治療手段，能有效縮小腫瘤、減輕癥狀，并為后續(xù)治療鋪平道路。
參考文獻
[1] Bernard, C. (1909). Sur la possibilité de rendre applicable le radium et les rayon x au traitement local des cancers profonds. Bulletin de l'Académie de Médecine, 61, 93-95.
[2] Marks, H. (1952). Clinical experience with irradiation through a perforated screen. Radiology, 58(3), 338-342.
[3] Neuner, G., et al. (2012). High-dose spatially fractionated grid radiation therapy (GRID): a new paradigm in the management of advanced cancers. International Journal of Radiation Oncology ? Biology ? Physics, 84(3), S806-S807.
[4] Wu, X., et al. (2020). Lattice radiation therapy in clinical practice: a systematic review. Translational Cancer Research, 9(11), 8056-8068.
[5] Dilmanian, F. A., et al. (2002). Interlaced x-ray microplanar beams: a radiosurgery approach with clinical potential. Proceedings of the National Academy of Sciences, 99(15), 10176-10181.
[6] Prise, K. M., & O'Sullivan, J. M. (2009). Radiation-induced bystander signalling in cancer therapy. Nature Reviews Cancer, 9(5), 351-360.
[7] Kanagavelu, S., et al. (2014). In vivo effects of lattice radiation therapy on local and distant antitumor responses. Clinical Cancer Research, 20(15), 4801-4813.
[8] Song, C. W., et al. (2012). Effects of high-dose irradiation on vascular function in a xenograft model of human non-small-cell lung cancer. International Journal of Radiation Oncology ? Biology ? Physics, 84(3), e363-e369.
[9] Zhang, H., et al. (2019). Spatially fractionated radiation therapy for bulky soft tissue sarcomas: a systematic review and meta-analysis. Clinical Oncology, 31(11), 797-805.
[10] Mohiuddin, M., et al. (1999). Spatially fractionated (GRID) radiation for palliative treatment of advanced cancer. Radiation Oncology Investigations, 7(3), 158-165.
放射治療的終極目標是最大化腫瘤控制概率（TCP）的同時，最小化正常組織并發(fā)癥概率（NTCP）。為實現(xiàn)這一目標，技術發(fā)展始終圍繞著提高靶區(qū)劑量適形度和降低周圍正常組織受量，如調(diào)強放療（IMRT）、立體定向體部放療（SBRT）等均體現(xiàn)了這一思路。然而，對于部分體積巨大、無法手術、對常規(guī)放療抗拒或位于關鍵器官旁的晚期腫瘤，傳統(tǒng)技術常因正常組織耐受劑量的限制而無法給予腫瘤根治性劑量，導致療效不佳。
在此背景下，空間分割放療（SFRT）作為一種“逆向思維”的策略，重新獲得關注。它故意在靶區(qū)內(nèi)制造極高的劑量梯度，形成“峰-谷”交替的劑量分布。盡管其物理劑量分布極不均勻，但大量臨床報告顯示，SFRT不僅能有效誘導大面積腫瘤的快速消退，為后續(xù)治療創(chuàng)造條件，其引發(fā)的遠隔效應和強大的正常組織保護能力更揭示了其背后復雜的放射生物學機制，遠非經(jīng)典線性二次（LQ）模型所能完全解釋。本文將對此進行深入探討。
2. SFRT的歷史與物理實現(xiàn)
SFRT的概念最早可追溯至20世紀初。1909年，法國放射學家Bernard提出了“交叉火力”（Crossfire）理論，并嘗試使用多孔篩板（即最早的“網(wǎng)格”）來治療深部腫瘤[1]。上世紀50-60年代，美國醫(yī)生J. L. Marks對其進行了系統(tǒng)化，開發(fā)了名為“網(wǎng)格放療”（GRID Therapy）的技術，使用由鉛塊或合金制成的網(wǎng)格擋塊，將射野分割為多個直徑約1cm的圓形或方形小野，通量因子通常為0.3-0.6，使得開孔處劑量為100%，而遮擋處劑量極低，從而形成劑量“峰”和“谷”[2]。
現(xiàn)代SFRT的實現(xiàn)方式更加多元化：
1. 傳統(tǒng)GRID放療： 使用物理網(wǎng)格擋塊，置于加速器托架上，通常采用單次高劑量（10-20 Gy）照射。
2. 3D GRID /虛擬GRID： 利用現(xiàn)代IMRT或VMAT技術，通過逆向優(yōu)化計劃，在靶區(qū)內(nèi)生成類似網(wǎng)格的高劑量球體或立方體，避免了物理擋塊的制作和劑量率問題，可實現(xiàn)多野非共面照射，劑量分布更優(yōu)[3]。
3. LATTICE放療（LRT）： GRID的3D演進形式。通過在腫瘤內(nèi)部三維空間內(nèi)人為定義多個（通常>15個）高劑量“頂點”（Vertex），每個頂點給予超高劑量（如10-25 Gy），而頂點之間的區(qū)域及腫瘤邊緣劑量急劇下降，形成“劑量雕刻”的效果[4]。
4. 微束放療（MBRT）： 主要應用于同步輻射光源，使用微米級寬度的平行束流，間隔數(shù)百微米進行照射，劑量梯度可達驚人的程度，是目前臨床前研究的熱點[5]。
3. SFRT的放射生物學機制
SFRT的卓越療效無法用傳統(tǒng)放射生物學理論完美解釋。目前認為其是多種機制共同作用的結(jié)果：
3.1 高劑量低劑量率效應（HDRE）與細胞殺傷 在每個高劑量“峰”區(qū)（即開孔處或頂點），單次劑量極高（可達15-20Gy），遠超常規(guī)分次劑量。此區(qū)域產(chǎn)生極強的直接細胞殺傷和不可修復的DNA雙鏈斷裂，導致克隆源性細胞大量死亡。同時，由于每個高劑量點體積很小，被大量低劑量正常組織包圍，其修復和再生能力得以保存，這是正常組織耐受性高的物理基礎。
3.2 輻射誘導的旁觀者效應（RIBE） 這是SFRT最核心的生物學機制之一。RIBE指受照細胞（特別是接受高劑量照射的細胞）通過旁分泌或細胞間通訊等方式，向未受照或低劑量受照的“旁觀”細胞發(fā)送信號，誘導后者產(chǎn)生類似的生物學反應，如基因組不穩(wěn)定性、細胞凋亡、分化停滯等[6]。SFRT創(chuàng)造的極端劑量不均勻性是觸發(fā)RIBE的理想條件。這些信號分子（如細胞因子、活性氧物種、一氧化氮等）可從高劑量區(qū)擴散至整個腫瘤，從而“放大”了輻射的殺傷效果。
3.3 遠隔效應與免疫激活 SFRT被認為是一種有效的原位疫苗。高劑量輻射導致大量腫瘤細胞發(fā)生免疫原性細胞死亡（ICD），釋放腫瘤相關抗原（TAA）、損傷相關分子模式（DAMPs）如ATP、HMGB1等，從而強烈激活抗原呈遞細胞（如樹突狀細胞DC）。DC吞噬抗原后遷移至淋巴結(jié)，激活腫瘤特異性T細胞，進而攻擊原發(fā)灶內(nèi)低劑量區(qū)的腫瘤細胞甚至遠處轉(zhuǎn)移灶，即產(chǎn)生遠隔效應[7]。SFRT與免疫檢查點抑制劑（如抗PD-1/PD-L1抗體）聯(lián)用，具有巨大的協(xié)同潛力。
3.4 血管效應與腫瘤微環(huán)境調(diào)控 SFRT對腫瘤血管的作用是雙相的。在高劑量“峰”區(qū)，微血管內(nèi)皮細胞遭受嚴重損傷，導致血管閉塞和腫瘤細胞繼發(fā)性死亡。而在低劑量“谷”區(qū)，低劑量輻射可能通過上調(diào)VEGF等因子促進血管正?；脱鞲纳?，緩解腫瘤缺氧，從而提高后續(xù)放療或化療的敏感性[8]。此外，SFRT還能調(diào)控腫瘤相關成纖維細胞和免疫細胞，改善免疫抑制性的腫瘤微環(huán)境（TME）。
4. 臨床證據(jù)與應用
SFRT主要用于晚期、體積巨大（通常>6cm）、常規(guī)治療手段有限的腫瘤。
4.1 軟組織肉瘤（STS） 巨大STS手術難度大，放療易導致皮膚和軟組織壞死。多項回顧性研究表明，采用單次15-20 Gy的GRID放療作為初始治療，可使90%以上的患者腫瘤顯著縮?。?gt;50%），疼痛迅速緩解，并且皮膚耐受性良好，為后續(xù)手術或常規(guī)分割放療創(chuàng)造了條件[9]。
4.2 頭頸部腫瘤 對于晚期、巨大的頭頸部癌，特別是伴有潰瘍、疼痛或氣道壓迫者，SFRT可作為有效的減癥治療和誘導治療。Mohiuddin等報道，GRID放療后聯(lián)合常規(guī)放療，其完全緩解率（CR）顯著高于單純常規(guī)放療組，且晚期毒性未增加[10]。
4.3 其他應用 在肺癌（巨大縱隔腫塊）、婦科腫瘤（晚期宮頸癌、外陰癌）、黑色素瘤和轉(zhuǎn)移瘤（如頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）中，SFRT也展示了良好的減瘤和減癥效果，提高了患者的生活質(zhì)量，并為綜合治療贏得了機會。
5. 結(jié)論
空間分割放療以其獨特的物理劑量分布，成功撬動了復雜的放射生物學開關，引發(fā)了強大的直接殺傷、旁觀者效應和全身免疫應答。它是對經(jīng)典放射生物學原理的重要補充和挑戰(zhàn)。對于經(jīng)過選擇的晚期巨大腫瘤患者，SFRT是一種極具價值的治療手段，能有效縮小腫瘤、減輕癥狀，并為后續(xù)治療鋪平道路。
參考文獻
[1] Bernard, C. (1909). Sur la possibilité de rendre applicable le radium et les rayon x au traitement local des cancers profonds. Bulletin de l'Académie de Médecine, 61, 93-95.
[2] Marks, H. (1952). Clinical experience with irradiation through a perforated screen. Radiology, 58(3), 338-342.
[3] Neuner, G., et al. (2012). High-dose spatially fractionated grid radiation therapy (GRID): a new paradigm in the management of advanced cancers. International Journal of Radiation Oncology ? Biology ? Physics, 84(3), S806-S807.
[4] Wu, X., et al. (2020). Lattice radiation therapy in clinical practice: a systematic review. Translational Cancer Research, 9(11), 8056-8068.
[5] Dilmanian, F. A., et al. (2002). Interlaced x-ray microplanar beams: a radiosurgery approach with clinical potential. Proceedings of the National Academy of Sciences, 99(15), 10176-10181.
[6] Prise, K. M., & O'Sullivan, J. M. (2009). Radiation-induced bystander signalling in cancer therapy. Nature Reviews Cancer, 9(5), 351-360.
[7] Kanagavelu, S., et al. (2014). In vivo effects of lattice radiation therapy on local and distant antitumor responses. Clinical Cancer Research, 20(15), 4801-4813.
[8] Song, C. W., et al. (2012). Effects of high-dose irradiation on vascular function in a xenograft model of human non-small-cell lung cancer. International Journal of Radiation Oncology ? Biology ? Physics, 84(3), e363-e369.
[9] Zhang, H., et al. (2019). Spatially fractionated radiation therapy for bulky soft tissue sarcomas: a systematic review and meta-analysis. Clinical Oncology, 31(11), 797-805.
[10] Mohiuddin, M., et al. (1999). Spatially fractionated (GRID) radiation for palliative treatment of advanced cancer. Radiation Oncology Investigations, 7(3), 158-165.
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